Autores
T. Gómez- Pontes Cabrera, B.M. Jiménez Rodríguez, C. Hoyas Sánchez, A.D. Romero Ortiz, A. Murillo Rodríguez, E. Salas- Llines, B. Alcázar Navarrete, E. Fernández Cabello, F.G. Ortega Sánchez
Introducción
Las vesículas extracelulares (EVs) de células madre mesenquimales se proponen como terapia antifibrótica, pero su eficacia depende de la vía de administración y no ha sido evaluada en tejidos envejecidos. Este estudió comparó la biodistribución de EVs administradas por vía intravenosa (IV), intrapleural (IP) e intratraqueal (IT) y su efecto terapéutico en un modelo de FP inducida por bleomicina en ratones envejecidos.
Metodología
Las EVs se aislaron de células madre mesenquimales de cordón umbilical mediante cromatografía por exclusión de tamaño. Se optimizó la tinción con DiR y PKH26 y se realizaron ensayos in vitro para determinar las concentraciones adecuadas. La biodistribución se evaluó en ratones sanos tras administración IV, IP o IT, analizando la señal en órganos y tejido pulmonar. Para el estudio terapéutico se utilizó un modelo envejecido con fibrosis inducida por bleomicina. Se diseñaron tres protocolos: administración de EVs (1) en fibrosis establecida, tras 7 días de la inducción y sacrifico a los 14 días; (2) durante la inducción y sacrifico a los 14 días y (3) durante la inducción con sacrifico en fase inflamatoria a los 7 días. Se analizaron marcadores génicos, depósito de colágeno, infiltrado celular en lavado broncoalveolar (BAL) y polarización de macrófagos.
Resultados
La vía IV mostró la mejor distribución hacia el parenquima pulmonar, mientras que la vía IP no penetró el parénquima y la IT depositó EVs sin internalización celular demostrado por la ausencia de señal tras el BAL. En fibrosis establecida, las Evs administradas vía IV no mostraron efecto terapéutico. En cambio, su administración profiláctica redujo significativamente fibrosis, disminuyendo la expresión de COL1A1, IL6, el depósito de colágeno y la infiltración inflamatoria en BAL a los 7 y 14 días. En fase inflamatoria temprana, las EVs disminuyeron la expresión de IL1β e IL6 y favorecieron un aumento de macrófagos CD206+ (M2) junto con reducción de macrófagos CD80+/CD68+ (M1).
Conclusiones
En modelos envejecido, la vía IV es la más adecuada para la distribución de EVs hacia el parénquima pulmonar sano y fibrótico. Su capacidad terapéutica se limita a efectos profilácticos, con escaso impacto en fibrosis establecida. Las EVs ejercen principalmente acciones antiinflamatorias, modulando la infiltración celular y la polarización de macrófagos.
