29/07/2026
Dr. Francisco José Carrión Campos.
Nuevos fármacos y líneas de investigación en EPOC.
Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) continúa siendo una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial. Tradicionalmente caracterizada por inflamación neutrofílica y destrucción progresiva del parénquima pulmonar, actualmente se reconoce como una enfermedad heterogénea desde el punto de vista clínico, funcional e inmunopatológico. La inflamación crónica de las pequeñas vías respiratorias conduce a remodelado estructural, pérdida de inserciones alveolares y desarrollo de enfisema, condicionando obstrucción persistente al flujo aéreo y atrapamiento gaseoso.
En los últimos años se ha consolidado la evidencia de que un subgrupo de pacientes con EPOC presenta inflamación tipo 2 (T2), caracterizada por eosinofilia sanguínea y activación de vías mediadas por IL-4, IL-5 e IL-13, incluso en ausencia de antecedentes asmáticos. Esta observación ha permitido trasladar a la EPOC estrategias terapéuticas dirigidas previamente desarrolladas en asma grave.
A pesar del uso extendido de broncodilatadores de larga duración (LABA y LAMA) y corticosteroides inhalados (CSI) en pacientes seleccionados según riesgo de exacerbación y recuento de eosinófilos en sangre (BEC), una proporción significativa continúa presentando exacerbaciones y deterioro funcional. Esta necesidad no cubierta ha impulsado el desarrollo de nuevas terapias biológicas y no biológicas, en el marco de una aproximación basada en medicina de precisión.
Inflamación y endotipos en EPOC
La exposición crónica al humo del tabaco y otros contaminantes activa receptores epiteliales de reconocimiento de patrones, promoviendo la liberación de citocinas proinflamatorias y alarminas como TSLP e IL-33. Este microambiente perpetúa el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos, favoreciendo daño tisular y susceptibilidad infecciosa.
En el endotipo T2, la activación de linfocitos Th2 e ILC2 y la producción de IL-4, IL-5 e IL-13 inducen supervivencia eosinofílica, hipersecreción mucosa y remodelado de la vía aérea. El BEC se ha consolidado como biomarcador accesible para identificar este subgrupo, asociándose con mayor riesgo de exacerbaciones y declive acelerado del FEV₁.
Terapias biológicas en EPOC
Bloqueo de IL-4/IL-13
El anticuerpo monoclonal dupilumab, dirigido frente a la subunidad α del receptor de IL-4, inhibe simultáneamente las vías de IL-4 e IL-13. En los ensayos fase 3 BOREAS y NOTUS, realizados en pacientes con EPOC, bronquitis crónica, ≥2 exacerbaciones previas y BEC ≥300 células/µL pese a triple terapia inhalada, dupilumab redujo significativamente las exacerbaciones moderadas-graves, mejoró el FEV₁ y la calidad de vida.
Bloqueo de IL-5 y receptor IL-5
Los anticuerpos anti-IL-5 y anti-IL-5R, como mepolizumab y benralizumab, han mostrado reducciones de exacerbaciones en pacientes con eosinofilia elevada, especialmente cuando el BEC es persistentemente ≥300 células/µL. En el ensayo ABRA, la administración de benralizumab durante exacerbaciones eosinofílicas redujo el fracaso terapéutico frente a corticoides sistémicos aislados.
Inhibición de alarminas
El anticuerpo anti-TSLP tezepelumab mostró señales de eficacia en subgrupos con eosinofilia elevada. Por su parte, el anti-IL-33 itepekimab ha presentado resultados heterogéneos, con posibles beneficios en poblaciones seleccionadas.
Tabla 1. Comparación de terapias biológicas evaluadas en EPOC con inflamación tipo 2
|
Fármaco |
Diana terapéutica |
Población estudiada |
Resultados principales |
Situación regulatoria |
|
Dupilumab |
IL-4Rα (bloqueo IL-4/IL-13) |
≥2 exacerbaciones/año, BEC ≥300 cél/µL pese a triple terapia |
↓ exacerbaciones; ↑ FEV₁; mejora calidad de vida |
Incluido en GOLD 2026; aprobado por AEMPS; pendiente financiación |
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Mepolizumab |
IL-5 |
EPOC eosinofílica con exacerbaciones frecuentes |
↓ exacerbaciones en subgrupo con BEC elevado |
Incluido en GOLD 2026; aprobado por AEMPS; pendiente financiación |
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Benralizumab |
IL-5Rα |
EPOC eosinofílica; estudios en exacerbación aguda |
Beneficio en exacerbaciones eosinofílicas; resultados preventivos variables |
En evaluación para indicación formal |
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Tezepelumab |
TSLP |
EPOC moderada-grave con exacerbaciones |
Señal de beneficio en subgrupos eosinofílicos |
En investigación |
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Itepekimab |
IL-33 |
EPOC moderada-grave |
Resultados heterogéneos; posible beneficio en subgrupos |
En investigación |
Posicionamiento en guías y situación regulatoria
Un aspecto especialmente relevante es que tanto dupilumab como mepolizumab han sido incorporados como opciones terapéuticas en pacientes con EPOC agudizadora no controlada con tratamiento inhalado optimizado en el último informe de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2026, en presencia de inflamación tipo 2 documentada por eosinofilia sanguínea.
Asimismo, ambos fármacos cuentan con aprobación por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), encontrándose actualmente pendientes de financiación pública.
Nuevas terapias no biológicas
Optimización inhalada
La mejora de combinaciones LABA/LAMA y triple terapia en dispositivos únicos continúa siendo un pilar terapéutico, con desarrollo de formulaciones extrafinas dirigidas a vía aérea pequeña.
Inhibidores de PDE
El roflumilast estableció el papel de la inhibición PDE4 en pacientes con bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes. Más recientemente, el inhibidor dual PDE3–PDE4 inhalado ensifenintrina ha sido aprobado en Estados Unidos como tratamiento de mantenimiento en EPOC. Esta molécula combina broncodilatación (vía PDE3) y efecto antiinflamatorio (vía PDE4), mostrando mejorías significativas en función pulmonar y síntomas, con un perfil de tolerabilidad favorable al administrarse por vía inhalada.
Otras líneas
Se desarrollan estrategias dirigidas al estrés oxidativo, proteasas neutrofílicas y microbioma respiratorio, así como enfoques de estratificación mediante biomarcadores multiómicos.
Actividad de la enfermedad y tratamiento precoz
Los ensayos con dupilumab muestran que una proporción relevante de pacientes puede mantenerse libre de exacerbaciones durante un año, planteando el concepto de “baja actividad de enfermedad” en EPOC. Intervenir precozmente en subgrupos definidos podría modificar la evolución estructural, hipótesis actualmente en investigación.
Conclusiones
La EPOC está evolucionando hacia un modelo terapéutico basado en endotipos inflamatorios. La incorporación de dupilumab y mepolizumab en GOLD 2026 y su aprobación por AEMPS representan un cambio paradigmático en la EPOC agudizadora con inflamación tipo 2.
El futuro combinará biológicos en pacientes seleccionados, optimización inhalada y nuevas moléculas como la ensifenintrina, con el objetivo no solo de reducir exacerbaciones, sino de modificar la actividad de la enfermedad.
BIBLIOGRAFIA
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